NWO-Perspectief-subsidie van 4,8 miljoen euro voor breed consortium onder leiding van TU/e-hoogleraar Jaap den Toonder om een hoognodige universele standaard voor de farmaceutische industrie te ontwikkelen.

Klik op de afbeelding om het NWO-filmpje te bekijken. Afbeelding: hDMT.

Wetenschappers bouwen voortvarend aan zogeheten ‘organen-op-chips’; kleine chips met menselijke cellen, om bijvoorbeeld kankeruitzaaiingen in de bloedbaan of de ontwikkeling van littekenweefsel te bestuderen, of om het effect van medicijnen of voeding buiten een mensenlichaam te testen. Om de stap naar de industrie te zetten, gaat een collectief van tientallen onderzoeksgroepen, bedrijven en kennisinstellingen, samengebracht door het orgaan-op-chip consortium hDMT, bouwen aan een universele standaard, ondersteund door een NWO-Perspectief-subsidie van bijna vijf miljoen euro. Het uiteindelijke doel in de toekomst: het aan elkaar koppelen van meerdere orgaanchips om een heel lichaam te kunnen simuleren.

Wie bij chips alleen maar aan computers denkt, komt tegenwoordig bedrogen uit. Een orgaan-op-een-chip bestaat meestal uit een plastic plaatje met geïntegreerde microkanaaltjes en -kamertjes. Binnenin groeien complexe weefsels van menselijke cellen in een omgeving die het menselijk lichaam nabootst maar met het blote oog nauwelijks zichtbaar is.

Een minieme hoeveelheid vloeistof stroomt langs de levende cellen om ze van voedingsstoffen te voorzien. Een pompje zorgt voor de aan- en afvoer ervan. Sensoren in de chip meten hoe de cellen reageren en actuatoren brengen veranderingen aan. Bijvoorbeeld een andere druk, mechanische kracht, zuurstofniveau of stroomsnelheid.

Een voorbeeld van een orgaan-op-een-chip, een plastic plaatje met geïntegreerde microkanaaltjes waarin complexe weefsels van levende cellen bestudeerd kunnen worden. Foto: Bart van Overbeeke, TU Eindhoven.

Door vervolgens een medicijn, voedingsmiddel of cosmetisch product toe te voegen, kunnen de onderzoekers nagaan hoe de weefsels hierop reageren. De chip past perfect onder een lichtmicroscoop, om eenvoudig én live het proces te kunnen volgen.

Opschaling stokt door ontbreken universele standaard

Op dit moment worden de chips vooral gebruikt door onderzoekers, om beter te begrijpen hoe de cellen zich gedragen in hun micro-omgeving of hoe ziektes zich ontwikkelen en zich door het lichaam verspreiden. In Eindhoven werken ze bijvoorbeeld aan kanker-op-een-chip (zie het filmpje hieronder) en aan zenuwstelsel-op-een chip.

In dit filmpje is te zien hoe de kankercellen uit het eerste orgaan uitzaaien via de bloedbaan, om zich vervolgens te nestelen en te vermeerderen in het tweede orgaan. Via deze orgaan-op-een-chiptoepassing kunnen onderzoekers nauwkeurig volgen wat er gebeurt, om zo het proces van kankeruitzaaiingen beter te begrijpen. Animatie: ICMS animatiestudio. 

Van grootschalig gebruik door farmaceuten is nog geen sprake omdat een universele standaard ontbreekt. Er zijn namelijk vele soorten chips, elk met een ander ontwerp, afmeting en van een ander materiaal. Bovendien zijn de chips moeilijk in te passen in de pijplijn van de farmaceutische industrie en is de opschaling naar grotere aantallen erg lastig. Kortom: ze zijn ontwikkeld voor onderzoek, niet voor de industrie.

Daar willen tien onderzoeksgroepen van acht universiteiten, verenigd in het Nederlandse orgaan-op-chip consortium hDMT, nu verandering in brengen. Dit doen zij samen met 21 bedrijven, drie kennisinstellingen en twee stichtingen. Onder leiding van hoogleraar Microsystemen Jaap den Toonder van de TU Eindhoven gaan ze een gestandaardiseerd en modulair platform ontwikkelen voor organen-op-chips: de ‘SMART Organ-on-Chip’. Daarvoor ontvingen ze op 10 maart de ‘Perspectief’-subsidie van NWO van 3,4 miljoen euro. De partners investeren daarnaast ook nog eens 1,4 miljoen euro in het project.

Schadelijke medicijnen vallen eerder af

Farmaceuten kunnen veel baat hebben bij het gestandaardiseerde platform. De ontwikkeling van een nieuw medicijn kost namelijk minimaal 10 jaar en miljarden euro’s. Dat langdurige en kostbare proces is het gevolg van de verschillende fasen die het nieuwe geneesmiddel moet doorlopen. En 80% van de veelbelovende medicijnen valt in de laatste fase alsnog af.

Den Toonder: “Als je de medicijnen direct kunt uittesten op een realistisch menselijk orgaan-op-een-chip model, waarbij de complexiteit van het lichaam meteen wordt meegenomen, dan kun je schadelijke of niet-werkende medicijnen veel eerder in het proces elimineren zodat veel kosten worden bespaard”.

Chips aan elkaar koppelen

Om de chips te kunnen standaardiseren bouwen de onderzoekers een ‘docking’-plaat met een standaardafmeting, waarin de vloeistofkanalen en de elektronica zitten. Vervolgens kunnen de chips er als modules op worden geklikt.

Zo zijn er weefselchips waarop de cellen in de juiste micro-omgeving zitten, en technische chips met innovatieve vloeistofpompjes en fysische en chemische sensoren. Den Toonder: “Dat maakt het systeem flexibel, je kunt de chips er in elke gewenste combinatie op klikken, afhankelijk van het type orgaan dat je wilt onderzoeken en de vraag die je wilt beantwoorden.”

Een visuele representatie van één weefselchip van huid en haar, en twee technische chips, die precies op de ‘docking’-plaat en aan elkaar kunnen worden geklikt. Afbeelding: hDMT.

Het hele systeem sluit aan bij de farmaceutische processen en biomedische R&D. Bijvoorbeeld om te kunnen werken met pipetteerrobots en ingewikkelde microscopische technieken. Bovendien wordt het een toegankelijke ‘open-technologie’, zodat ook andere bedrijven hun eigen toepassingen kunnen ontwikkelen en toevoegen aan het bestaande platform.

Den Toonder: “Door verschillende orgaan-op-een-chip modellen aan elkaar te koppelen, kunnen we uiteindelijk ook de interacties tussen organen nabootsen. Dat is heel belangrijk, want organen functioneren in een lichaam niet op zichzelf. We hopen op termijn chips van alle organen van het menselijk lichaam te kunnen ontwikkelen, koppelen en onderzoeken. Onze uiteindelijke droom is dan ook een lichaam-op-een-chip, waarmee je bijvoorbeeld de werking van een nieuw medicijn in alle organen kunt bestuderen. Zo kun je tegelijk zien of de lever het medicijn niet afbreekt, of de darmen niet beschadigen en of er geen hartproblemen ontstaan.”

Littekens bestuderen

De onderzoekers richten zich in het Perspectief-programma in het bijzonder op de ontwikkeling van littekenweefsel: fibrose. Naast mooi geheelde littekens, schiet fibrosevorming bij organen soms door tot woekerende bindweefselgezwellen. Daarbij speelt de omgeving van het orgaan een grote rol. Het is daarom cruciaal om bij het bestuderen van dit proces die omgeving mee te nemen in de orgaan-op-een-chipmodellen.

Juist die complexiteit heeft tot nu toe een goed model om fibrose te bestuderen in de weg gestaan. Het team bouwt daarom nu weefselchips van darm, huid en gewrichten om de processen op systeemniveau te kunnen bestuderen.

Een visuele representatie van de universele standaard in de praktijk. De docking-plaat met daarop drie chips, past precies onder een eenvoudige microscoop. Via de computer worden de verschillende sensoren en actuatoren aangestuurd. Afbeelding: hDMT.

Den Toonder: “De NWO-Perspectief-subsidie geeft ons de mogelijkheid om de brede multidisciplinaire groep wetenschappers die je nodig hebt voor zo’n ontwikkeling samen te brengen met industriële partners, van maakindustrie tot eindgebruikers.” Den Toonder werkt als werktuigbouwkundige aan de TU Eindhoven zelf binnen het Institute for Complex Molecular Systems (ICMS).

Het juiste medicijn voor die ene patiënt

Naast de farmaceutische industrie, kan ook het opkomende onderzoeksveld van gepersonaliseerde geneeskunde flink profiteren van de gestandaardiseerde orgaan-op-een-chip-technologie. Medicijnen worden nu ontwikkeld voor de gemiddelde persoon, en werken als je geluk hebt maar bij één op de vier mensen. Er zijn zelfs medicijnen op de markt die maar bij één op de twintig personen aanslaan. Als je een paar potentiële medicijnen vooraf kunt uittesten op cellen van die patiënt waarvoor je de behandeling zoekt, kun je direct het juiste medicijn voor de juiste persoon toedienen.

Maar ook buiten de gezondheidszorg vinden de nieuwe chips een industriële toepassing. Denk bijvoorbeeld aan een huid-op-een-chip waar je de bijwerkingen van cosmetica kunt uittesten, of een darm-op-een-chip om allergieën voor een nieuw voedingsmiddel te toetsen. Een bonus van orgaan-op-een-chiptechnologie is dat het aantal dierproeven op termijn flink teruggebracht kan worden.

Het Nederlandse orgaan-op-chip consortium hDMT heeft de volgende partners voor dit NWO-Perspectief-programma bijeengebracht: Amsterdam UMC/VUmc, Technische Universiteit Delft, Technische Universiteit Eindhoven, UMC Utrecht, Universiteit Leiden, Universiteit Maastricht, Universiteit Twente, Wageningen University & Research, 300MICRONS, Applikon, BioLamina, Convergence, Demcon, Galapagos, Genmab, Hy2Care, IBA Lifesciences, ibidi, Life Science Methods, LipoCoat, Micronit Microtechnologies, OnePlanet Research Center/imec, Poietis, PolyVation, Stichting Proefdiervrij, provio, Qurin Diagnostics, ReumaNederland, RIVM, Spektrax, TissUse, TNO, Unilever Safety & Environmental Assurance Centre, Ushio INC. 

Bon: TU Eindhoven news item